汉代，玉门关和阳关以西，即今新疆地方，称为西域(从广义上说，当时也把中亚乃至更远的许多地方，包括在西域这一地理概念中)。西汉，西域共有三十六国，大多数分布于天山以南，塔里木盆地南北边缘绿洲上。其国家多以城郭为中心，兼营农牧。仅少数国家逐水草而居，粮食仰赖邻国。西域诸国，语言不一，互不统属。人口一般有几千人到二、三万人。从玉门关出西域有两条道路。经塔里木盆地东端鄯善，沿昆仑山北麓西行至沙车，称南道。经车师前五庭，沿天山南路西行至疏勒，称北道。西汉初，匈奴势力控制西域，置“僮仆都尉”于北道焉耆、危须、尉犁之间，榨取西域财富。汉武帝欲联大月氏攻匈奴。建元三年(公元前138年)，汉朝遣张骞率百余人出使西域。前后达十余年，历尽艰险，于元朔三年(公元前126年)张骞由西域返回长安，获大量西域资料。司马迁称此行为“凿空”。元狩四年(公元前119年)，张骞再度出使西域。欲招乌孙返河西故地，兼与西域各国联系。携牛羊以万数，金币丝帛巨万。元鼎二年(公元前115年)，偕同乌孙使者数十人返长安。以后，汉同西域交通频繁。太初元年(公元前104年)和太初三年(公元前102年)两次派李广利西征大宛。破大宛都外城，迫使大宛言和。汉获宛马三千多匹。以后，西汉于轮台、渠犁等地驻兵，屯垦，置使者校尉领护。西汉王朝于西域置行政机构于此始。宣帝时，匈奴分裂，设于西域的僮仆都尉于神爵二年(公元前60年)撤销。西汉在西域设都护，治所于乌垒城，并护南道和北道各国。西域诸国与汉朝臣属关系，至此完全确定。元帝初元元年(公元前48年)，汉于车师地域设戊、己校尉，管理屯田和防务。建昭三年(公元前36年)，西域副校尉陈汤发西域各国兵征康居，击杀匈奴郅支单于，匈奴势力在西域消失。汉和西域通道大为安全，天山南北地区第一次与内地联为一体。中原同西域，乃至更远地区之间，经济、文化联系密切。西域葡萄、石榴、苜蓿、胡豆、胡麻、胡瓜、胡蒜、胡桃等植物，陆续向东土移植；西域良马、橐驼、名贵毛织品等也源源东来。佛教及其艺术也经中亚传至西域，稍后再向东土传播。中原向西域输送大量丝织品和金属工具。铸铁技术也传至西域。经济、文化交流促进西域社会进步，也丰富中原汉人物质和精神生活。王莽时，西域分割为五十五小国。北道诸国，复受制于匈奴。东汉初，政府无力控制西域，西域南道诸国先后降服匈奴。明帝时，东汉开始同匈奴战争。永平十六年(公元73年)，窦固、耿忠出酒泉塞，占伊吾(伊吾为西域东部门户)，设宜禾都尉。次年，东汉恢复西域都护及戊、己校尉。並派班超率吏士三十六人，出使西域南道诸国。班超先后控制鄯善、于阗、疏勒等国。建初二年(77)东汉撤伊吾屯田兵，西域门户复为匈奴所控。但班超仍留驻西域，压服疏勒亲匈奴势力，迫使南道匈奴属国莎车投降，西域南道从此畅通。和帝时，窦宪破匈奴，匈奴主力西徙。西域形势渐有利于汉朝。永元二年(公元90年)，班超发西域诸国兵，击退大月氏贵霜王朝入侵。次年，汉政府以班超为西域都护，驻守龟兹，并恢复戊、己校尉。不久，焉耆等国归汉，北道完全打通，西域五十余国全部内属。永元十四年(公元102年)，班超返洛阳，病故。继任都护任尚失和于西域诸国，受诸国攻击。安帝时，派班超子——班勇为西域长史，出屯柳中。班勇陆续逐退匈奴势力，又一次打通西域道路，保障了河西边塞安全。桓帝后，东汉无力控制西域。黄巾起义爆发，东汉王朝濒于崩溃，与西域交通又告断绝。东汉时期，西域和中原的经济文化联系密切。西域是中亚、南亚商人荟萃地方。西域及中亚、南亚商人沿西域大道，向中原输入毛皮、毛织物、香料、珠玑和其它奢侈品，交换内地丝织物和铜铁器物。深入了解可参看《史记·大宛列传》、《汉书·西域传》、《后汉书·西域传》以及安作璋《两汉与西域关系史》。