公元1058年6月，宋仁宗拜韩琦为中书门下平章事、集贤殿大学士，自此，韩琦开始了为时十年的宰相生涯。

韩琦为相后，首先遇到一个大问题便是立储。

当时，宋仁宗因连失褒、豫、鄂三王，心情沉重，身体一直不好。至和中又因患病，无法御殿，而皇嗣又一直未立，朝廷内外忧之。立储，是封建王朝的重大政治问题，因为它涉及到国家的安危，不少大臣尤其是包拯、范镇、司马光等人反复上奏，恳请仁宗及早立嗣，以固根本，但仁宗一直未允。如此拖延五、六年，立储之事仍未定下。

韩琦作为宰相，对立嗣之事十分关心，他趁朝中事态缓和仁宗心平气静之际，建议道：皇嗣者，天下巡危之所系，自昔祸乱之起，皆由策不早定。陛下春秋高，未有建立，何不择宗室之贤者，以为宗庙社稷计？但仁宗当时仍期待后宫能再生皇子，故而未置可否。

后来，有一天，韩琦手拿《汉书·孔光传》对仁宗说：汉成帝即位二十五年无嗣，立弟之子定陶王为太子。成帝，中才之主，犹能之，以陛下之圣，何难哉！太祖为太子。太祖为天下虑、福流至今，愿陛下以太祖之心为心，则无不可者。

在韩琦的极力劝说下，仁宗终于下定决心，于嘉七年八月，下诏正式立堂兄濮王赵允让子宗实为皇太子，赐名曙。

次年三月，仁宗去世，韩琦宣读遗制，赵曙继位，是为宋英宗。英宗的确立，韩琦赞辅应推首功。但韩琦从不在别人面前夸耀此事，不把功劳记在自己身上。

英宗继位之初，就身患疾病，由曹太后垂帘听政。因英宗非仁宗亲生，即位后又想有所作为，而曹太后思想较为保守，加之个别内侍从中挑拨，致使两宫生隙。

最高统治集团内部的矛盾，很可能会带来严重的政治危机。韩琦作为宰相，为缓解两宫矛盾，解决政治危机，费尽了心力。

他一面劝说太后，一面安慰英宗并以舜帝之孝谏曰：自古圣帝明王，不为少矣，然独称舜为大孝。凯其余尽不孝也？父母慈爱而子孝，此常事，不足道，惟父母不慈爱而子不失孝，乃可称耳。政恐陛下事太后未至，父母岂有不慈爱者！

英宗听后，很受感悟，自此不再怨说太后，两宫关系渐趋和好。不久，曹太后撤帘还政，北宋最高统治集团之间的一场政治危机被妥善化解。

治平三年十二月，英宗病重。韩琦作为宰相，又有考虑立储之事。他向英宗劝道：陛下久不视朝，中外忧惶，宜早立皇太子，以安众心英宗同意，立颖王赵顼为皇太子。四年五月，英宗病逝，赵顼继位，是为宋神宗。神宗继位之后不久，韩琦辞相。

吏治上，韩琦针对当时三司岁以资迁而任不久，相习以养资假途为说，而不修职事的情况，大胆改革，乃择尤繁要者五员，用资浅人久任。 力求改变那种只求作官，不修职事的状况，提高行政效率。

韩琦在朝期间，还非常重视选拔和爱护人才，他认为大臣的进退，实系天下利害，劝宋英宗应以此为先。

 他曾提拔和举荐过许多贤良俊士，如苏洵、欧阳修和苏轼等，都曾得到韩琦的赏识和重用。 

经济上，韩琦尝试实行均田，把废弃的土地交给农民耕种。

嘉佑四年，中书门下言，天下赋税轻重不等，乞行均定。于是复遗职方员外郎孙琳，都官员外郎林之纯，屯田员外郎席汝言等分往诸路均田。

这次大规模的均田活动，为后来王安石变法中的方田均税法的实施积累了经验，在均田中，韩琦选宫分诣诸路，为均民之赋而惟力之纾起了重大作用。

此外，韩琦还非常注重体察人民疾苦，嘉佑二年八月，依韩琦之请，置天下广惠仓。韩琦请求诸路户绝田雇人耕种，收其租储存之，以接济居住城郭的老幼贫疾不能自存者。